「“药王”司美格鲁肽等GLP-1治疗阿尔兹海默症的天然优势」

近期，“新一代神药”GLP-1再次证明了其在糖尿病/减重领域之外的临床潜力，礼来的替尔泊肽、勃林格殷格survodutide相继宣布了治疗MASH II期临床的积极结果。
除了在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病领域开疆拓土之外，最新的研究表明：
它们有可能在阿尔茨海默病为代表的神经退行性疾病领域能够有所作为。

阿尔兹海默症（AD）与NASH一样，攻坚多年，是一个重大挑战的疾病领域。
近年来的研究发现GLP-1可能对治疗AD具有潜力。GLP-1可能通过激活PI3K/Akt通路来增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用，从而缓解Aβ诱导的星形胶质细胞糖酵解下降，发挥神经保护和能量调节的治疗作用。

诺和诺德早在2020年12月就开展了两项名为EVOKE和EVOKE Plus的大型III期临床试验。这两项试验招募了3680名患者，旨在评估14mg口服司美格鲁肽对减缓AD认知下降的临床效果，并预计将于2025年完成。

根据诺和诺德的报告，EVOKE和EVOKE Plus这两项III期试验的推进是基于GLP-1类似物或司美格鲁肽在AD方面的丰富研究数据，包括临床前研究、随机对照研究和真实世界临床证据。

此外，2022年的动物研究显示，给予GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（liraglutide）可以改善记忆和学习能力，增加神经元数量，减少β淀粉样蛋白（Aβ）的积累，并防止tau蛋白的累积。对GLP-1活性的调节也能增加帕金森病小鼠模型体内多巴胺的水平。

根据2022年发表于Alzheimer's & Dementia期刊上的一项回溯性分析，研究人员对上万名2型糖尿病患者进行了研究，包括了3项随机双盲试验的总结数据。结果显示，使用过GLP-1受体激动剂的糖尿病患者的痴呆发生率明显低于对照组（HR: 0.47, 95% CI: 0.25-0.86）。Wake Forest大学医学院的老年医学教授Suzanne Craft博士曾在医学会议上指出，对于减缓阿尔茨海默病进展，研究糖尿病药物的作用非常紧迫。
关于阿尔茨海默病的机制，GLP-1多肽与抗淀粉样蛋白药物并不是互斥的。两者的联合使用（例如GLP-1与卫材和百健最近批准的Leqembi，或者礼来的donanemab）可能产生非常好的候选药物，因为两者的机制不重叠且相互不抵触。

礼来首席科学官，Daniel Skovronsky 博士认为，阿尔茨海默病治疗的重大飞跃可能即将到来，这一类当下被忽视的药物可能会成为下一个如同GLP-1一般火爆的药物。

Skovronsky 在 10 月底接受 MarketWatch 采访时表示，对于礼来公司的实验性阿尔茨海默氏症疗法有可能预防阿尔茨海默氏症症状的出现，而不仅仅是减缓疾病的进展，如临床试验数据所示，“我非常乐观”。对于 Skovronsky 来说，这样的成就将结束他职业生涯中对这种毁灭性疾病的早期诊断和有效治疗的追求，这种疾病影响着美国约 670 万名 65 岁及以上的人。

目前，GLP-1在AD药物研发领域似乎正在早期阶段，但实际情况并非如此。诺和诺德已完成了两项全球III期研究的患者招募，这些试验预计将于2025年完成。研究设计为持续约~2+1年（173周）的治疗加延伸部分，在104周（约2年）进行主要临床终点和部分次要临床终点的研究结果读出。这意味着今年可能会有GLP-1治疗AD的III期临床（部分）数据发布，这将对全球多家GLP-1相关企业在AD领域的决策产生重要影响，值得期待。

GLP-1与AD的结合创造了一个新的市场，其中包括庞大的AD患者人群和临床用药空白所带来的巨大市场。同时，它也为GLP-1药物跳出与肥胖相关的市场（如MASH、ASCVD、CDK，入排标准BMI≥27）开辟了新的机会，因为AD领域的患者群体与这些市场有一定的重叠。此外，GLP-1药物在AD领域的应用也能够持续引起行业内的关注。

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